| 癌基因、抑癌基因与胃癌 |
| 【 整理发布：王力野生灵芝网 】 【 发布日期：7/6/2011 】 浏览次数:1166 |
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癌基因、抑癌基因与胃癌
（1）ras基因
在人类肿瘤中，ras基因家族包括三个功能基因，即H-ras、K-ras和N-ras。Ras基因在人类染色体中的位置已经确定：H-ras定位于11p、K-ras定位于12p、N-ras定位于1p。ras族基因编码一种高度相似的分子量为2100道尔顿的蛋白质，称p21蛋白分布于质膜内侧，具有GTP酶活性，在膜受体到腺苷环化酶信号传导中起重要作用。
国外文献报道胃癌ras基因的突变率均在10%以下。国内邓国仁等检测我国山东威海地区胃癌标本，发现41%胃癌有H-ras第12密码子点突变。作者检测重庆地区胃癌标本，H-ras基因突变率为13.6%。日本学者报告胃癌主要是K-ras基因第12位密码子突变，而且我国主要是H-ras第12位密码子点突变。这种突变率和突变位点的不同，可能与地理环境条件、种族、致癌原及检测方法的不同有关。
Ohuchi等应用免疫组化和原位杂交技术检测到H-ras RNA在胃癌中高表达，表达水平与癌细胞分化和病理类型无关，对胃癌及良性病变免疫组化分析发现，胃癌阳性率82%，良性胃病35%，而正常胃粘膜阴性。在良性胃病组，异型增生的阳性率显著高于非异型增生病变组。Tahara等报道发现早期胃癌p21阳性率为11%，中晚期为43.8%,p21表达与胃癌浸润深度明显相关。作者曾检测p21蛋白在胃癌及癌前组织中的表达，早期胃癌阳性率为46.2%，与中晚期相比差别无显著意义。P21不但在胃癌组织中亦有异常表达，从基因及其表达产物水平揭示了这些病变的本质，即在这些病变中ras 基因已开始活化，基因产生已显著增加。但最近有报告，胃癌癌旁肠化粘膜和正常十二指肠粘膜p21染色均为强阳性，由此推测，在肠化生粘膜中p21表达仅是一种胃粘膜细胞向肠型细胞分化的结果，在肠型胃癌的发生发展中并非起恶性转化作用，因此认为p21不宜作为胃粘膜恶生变的标记物。
（2）C-myc基因
C-myc基因是髓细胞白血病病毒癌基因的同系物，由3个外显子和2个内含子组成，定位于人类染色体8q24，编码一种p62核蛋白。在细胞静止期，C-myc几乎在表达，但在有丝分裂原刺激下迅速表达促使细胞由G0期进入G1期，增加细胞众数。因此，C-myc原癌基因与细胞周期调控有关。C-myc原癌基因激活的主要机制有扩增、重排和异常高表达。前二者为C-myc基因结构异常，后者则与C-myc基因的调控有关，C-myc基因低甲基化可能为其激活的另一重要机制。
1985年Shibuya首次在部分胃癌细胞中发现C-myc基因扩增和高表达。C-myc表达与肿瘤生长速度和分化程度有关，在增殖速度率较快和分化较低的肿瘤中表达增高更为显著。我科对35例胃癌进行检测仅1例有扩增，说明C-myc基因扩增在胃癌中并非常见。虽然胃癌C-myc扩增率较低（国外报告低于10%），但C-myc的表达却相对 较高。Tatsuta等采用原位杂交技术检测31例胃粘膜隆起性病变mRNA的表达，正常胃粘膜均为阴性，18例腺瘤中有4例（22%）呈弱阳性，而26例胃癌中有16例（62%）C-myc mRNA呈阳性。随访结果表明，C-myc mRNA阳性病例在随访过程中有近半数发生癌变，而mRNA阴性病例未发现有癌变病例。Ninomiye等采用免疫组化法分析213例胃癌C-myc p62蛋白的高表达与肿瘤的浸润、深度和预后不良有关。
（3）C-erb B2基因
C-erb B2基固定位于人类染色体17q21上，转录4.8kb mRNA,编码产物为185kd的跨膜糖蛋白,具有酷氨酸蛋白激酶活性,参与信号转导系统。C-erb B2激活途径主要是基因扩增，少数为基因重排。该基因激活与mRNA p185之间存在密切联系，检测p185可反映C-erb B2基因状态。
Park等采用Southern blot技术检测50例胃癌组织C-erb B2基因，发现4例有扩增，其中3例表现为mRNA的过表达，另一例发生基因重排，该基因内有2.0kb序列缺失，提示C-erb B2基因结构和功能改变与人胃癌发生有关。应用Western blot技术分析胃癌及部旁粘膜p185表达发现，70%癌及癌旁组织表达不同水平p185蛋白，其中伴有肠化和再生粘膜的癌旁组织 p185表达明显高于相应癌组织。C-erb B2基因表达与胃癌的组织学类型有关，较多见于中、高级分化腺癌。
多数研究认为，C-erb B2过表达是胃癌进展的晚期现象。对原发灶和转移淋巴结C-erb B2表达进行研究发现，表达C-erb B2基因的癌细胞易转移至淋巴结。临床资料显示C-erb B2阳性胃癌的转移性和侵袭性均较强，易侵及浆膜层，并易于出现淋巴结转移和腹膜种植。预后分析表明，C-erb B2阳性胃癌预后较差，五年生存率较低，易较早出现远处转移和局部复发。Yonemura等检测了260例胃癌手术切除标本，p185阳性者术后复发率为阴性者的3倍，其死亡相对危险性（relative risk of death）是阴性者的5倍；经Cox 比例风险模型分析发现，p185可作为一影响预后的独立因素。Tsugawa等采用Slotblot杂交法检测89例胃癌C-erb B2扩增发现，有扩增者预后较无扩增者差。该组病人又进行DNA含量检测发现，异倍体肿瘤中有C-erb B2扩增者预后最差。在晚期胃癌和胃外转移灶中，C-erb B2基因有较高的扩增率，因此有认为C-erb B2基因扩增与肿瘤进展和转移有关。我们曾检测14例胃癌，其中10例高分化癌中有4例发现有C-erb B2扩增，而在4例低分化癌中未见有扩增者，且未发现C-erb B2基因扩增与胃癌有明确关系。
（4）K-sam基因是从弥漫型胃癌的KATO-Ⅲ细胞系分离出来的，并在一些弥漫型胃癌中选择性扩增，而不在肠型胃癌中扩增。这一基因的过度表达被认为在弥漫型胃癌发生中起重要作用。Mor等在染色体10q26测定了一个基因组区域，它在胃癌的两个细胞系KATO-Ⅲ和SNU-16中高度扩增。进一步研究发现，这二个基因组区域至少含200kb，并含有K-sam基因。这个基因编码几种生长因子受体，如角化细胞生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。通过Southern blot方法，对325例原发性胃癌进行检测，发现5例（3.6%）低分化胃癌中有该基因组区域扩增，而在消化道其它部位的肿瘤中没有发现这个基因的扩增，表明K-sam基因的扩增仅限于低分化胃癌。另有报告，K-sam扩增选择性地见于浸润型胃癌，在35例高分化癌中未发现有扩增者，而在48例弥漫型胃癌中有10例发现有K-sam 基因扩增，这为形态学上两种胃癌不同的分子发病机理提供了又一个证据。
（5）TRR-met基因
C-met 基因是从甲基硝基胍（MNNG）诱导的人骨肉瘤细胞系中分离出来的转化基因。G-met基因属酪氨酸激酶生长因子家族成员，它表达9.0kb和10.0kb两种mRNA。表达9.0kb的met基因位于1号染色体。TRR所在1号染体有一易断裂区，在MNNG的作用下，TRR易断裂下来，易位至7号染色体C-met原癌基因的3'端。TRR-met重排是C-met 基因的活化形式。TRR-met基因表达一种5.0kb mRNA，编码成一种65kb的融合蛋白，此蛋白不能正常参与细胞增殖和调控。
对胃癌细胞系MNK 45 和CTL-16核型分析证实7号染色体（包括C-met ）有扩增。TRR-met 重排不仅见于胃癌，也可见于胃粘膜癌前组织。Soman等应用PCR技术不但在人类4个胃癌细胞系检测到TPP-met基因mRNA高表达，而且在胃粘膜活检中发现，从浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→胃癌发展过程中各期病变均有TRR-met mRNA的高表达，提示met基因重排和高表达出现于胃粘膜癌变的早期，met基因的重排反映了胃粘膜活跃的旺盛增殖状态。
（6）Hst-1/lnt-2基因
Hst 原癌基因是应用NIH3T3细胞转化试验在人胃癌和癌旁组织及转移淋巴结中确认的转化基因，位于染色体11q 13.3，在某些人类肿瘤中常与11q13的Int-2基因共同圹增。Hst基因编码的蛋白质与纤维母细胞生长因子（FGF）有43%，同源，与Int-2编码蛋白有40%同源，因此它们可能是与细胞生长有关的同一基因家族成员。Hst基因的激活机制以及在正常细胞和癌细胞中的生物学作用尚不清楚。在我们的研究中发现，26%的胃癌有Hst基因扩增，其中2例同时有基因的重排，而且发现Hst基因的扩增常伴有C-erb B2和EGFR基因的扩增，说明胃癌中Hst基因变化并非少见。 |
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